中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则|2011
（国食药监注[2011]302号）
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为科学规范和指导中药、天然药物临床研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》、《中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
二○一一年七月八日
附件1：中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则
目 录
一、概述
二、临床研究要点
（一）临床定位
（二）试验分期
（三）诊断标准
（四）受试者选择
（五）中止/退出标准
（六）对照选择
（七）疗程与观察时点设计
（八）有效性评价
（九）安全性评价
（十）合并用药
（十一）试验的质量控制
（十二）统计方法
（十三）随访
三、名词解释
四、参考文献
五、附录
（一）中医证候诊断标准
（二）治疗心绞痛速效药物评定标准
（三）中医证候疗效判定标准
六、著者
中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则
一、概述
冠心病心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化和冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌暂时性缺血、缺氧而引起的发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。本指导原则将心绞痛分为稳定性和不稳定性，临床上亦有按照劳力性心绞痛和自发性心绞痛分类。
中医认为，冠心病心绞痛按其症状表现当属于胸痹、心痛等病证范畴。通常由于年老、饮食不节、过食肥甘厚腻、长期起居不当，或情志不畅而致寒、痰、瘀、虚等引起心脉闭阻出现胸闷、胸痛等症。临床常见心血瘀阻证、气虚血瘀证、气滞血瘀证、痰阻心脉证等证。
本指导原则用于指导中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究的试验设计。由于稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理机制有很大区别，症状表现、病情、治疗原则、预后均不同，故临床试验应分别设计观察。本指导原则重点阐述稳定性心绞痛， 简要介绍不稳定性心绞痛。研究者应根据法规与技术要求，结合中药、天然药物的组方特点、临床前研究结果，确定临床试验目的。根据试验目的，依据临床研究一般原则，结合试验药物及冠心病心绞痛的适应症特点，确定药物的安全性、有效性观察重点，进行临床试验设计。研究应以安全性和有效性为纲，贯穿整个目标适应症研究的始终，使新药研究整体性增强，符合药品研发规律。
二、临床研究要点
新药临床试验的主要目的是通过不同的临床试验探索或者确证新药对目标适应症的一个或几个方面的作用，得出药物有效性和安全性证据。不同药物有着不同的药理作用特点、不同的研究基础和背景，同时研究过程中又有着不同的研究阶段、分期，因此每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的以用于回答不同的临床问题。由于试验目的不同，临床试验设计也会有很大区别。
因此，临床试验前，应充分了解药物处方特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期以及疾病的特点和临床实际，同时，在考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上，确定合理的临床试验目的。根据试验目的，确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计应注重观察试验药品在同类药物中的作用特点，体现药物上市价值。
（一）临床定位
冠心病心绞痛临床治疗的主要目的有：迅速缓解心绞痛急性发作；减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候；预防心肌梗死等心血管事件发生。其根本目的是提高患者生存质量、延长生存期、提高生存率。
1．定位于迅速缓解心绞痛急性发作的试验，前期研究资料应提示试验药物有足够的生物活性、作用强度。鉴于该阶段病情较重和危急，潜在严重后果（心肌梗死或死亡），若试验药物不能在较短时间内起效，则需及时退出临床试验，改用公认有效的救治措施。此类试验应在具有相应急救措施，保证安全的条件下进行。
2．定位于减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状和中医证候的试验，应根据处方药物的特点及心绞痛的病情，特别是心绞痛的发作频率的不同，设计足以支持其疗效评价的试验疗程。在早期的探索性研究中，建议选择病情较轻的患者，在符合伦理学原则的基础上，采用安慰剂对照。
3．若针对减少心血管事件终点指标，需要有足够多的病例数和较长的试验疗程。
稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理机制不同，症状表现、病情、治疗原则、预后区别很大，临床试验应分别设计与观察，试验结果分别统计。出于对安全性的考虑，建议首先研究试验药物对稳定性心绞痛的疗效，初步了解药物的生物活性后，再用于不稳定性心绞痛适应症的研究。不稳定性心绞痛的临床试验一般应在基础治疗的基础上采取加载治疗的试验设计。
（二）试验分期
不同试验分期需要解决的问题不同，试验目的有所区别，临床试验设计不同。
I期临床试验：试验药物预期用于冠心病患者，故一般认为可能具有心血管活性。在进行常规观察项目（如耐受性、药代动力学）的同时，应关注药物心血管系统活性的观察。应详细观察心率、血压、心电图，必要时增加观察时点，并可考虑超声心动图以及凝血时间、血流动力学等各项相关指标的观察。
若试验结果出现难以解释的现象，必要时，在符合伦理学原则的基础上，增加安慰剂对照，采用随机双盲试验设计，进行比较性试验，以获得更准确的信息。
Ⅱ期临床试验：作为探索性试验阶段，可有多个研究目的，如中医证候、剂量、疗程探索研究。临床试验有效性研究应遵循由易到难的原则，可首先考虑观察心绞痛分级低的患者，对药物疗效有初步认知后，再考虑纳入心绞痛分级高的患者。
Ⅲ期临床试验：作为确证性试验阶段，在目标适应症范围、剂量基本确定的基础上，可以适当扩大人群的年龄、合并症等试验范围。一般应符合随机、双盲、对照的试验设计要求。冠心病患者多为老年人，在保证安全和符合伦理学的情况下，允许Ⅲ期临床试验适当向老年患者放宽年龄限制。
（三）诊断标准
1.西医诊断
必须有明确的诊断依据。
诊断慢性稳定性心绞痛可参考中华医学会心血管病学分会颁布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。
诊断不稳定性心绞痛可参照中华医学会心血管病学分会颁布的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》。
2.中医证候诊断
中药复方制剂中医证候的选择应符合方证相应的基本原则。按照权威、公认的原则选择中医证候诊断标准。目前仍可参考2002年《中药新药临床研究指导原则》的中医证候诊断标准（见附录1）。
亦可根据药物的特点、目标适应症特点，依据中医理论自行制定，但应提供科学性、合理性依据，并具有临床实际可操作性。
（四）受试者选择
1．纳入标准
根据试验目的，处方特点及临床前试验结果制定合适的纳入病例标准，包括冠心病的分型、分级、中医证候、危险分层等。所有的病例选择应符合伦理学要求。应注意患者的年龄要求。
2．排除标准
排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，考虑有效性、安全性及伦理学等因素合理制定。
一般应排除合并严重心脏病、恶性高血压、严重心衰、严重心律失常、介入治疗后3个月内、应用心脏起搏器者；排除影响心电图ST-T改变的其他原因，如心肌肥厚、左束支传导阻滞、洋地黄药物影响、电解质紊乱等。有冠状动脉疾病以外的病变引起的胸痛、在试验前数月有过心肌梗死（至少三个月）及有梗死前症状的也应排除。
若以冠心病稳定性劳力性心绞痛作为研究对象，应排除静息时有心绞痛发生患者。运动试验应注意禁忌症。
不稳定性心绞痛除排除以上人群外，尤其应鉴别心肌梗死前期的症状。
（五）中止/退出标准
根据冠心病心绞痛疾病特点，制定严格的试验中止标准和紧急处理措施，尤其是运动试验应具有针对性。
急性心绞痛发作一般在应用硝酸酯类制剂后3～5分钟内缓解。在缓解急性心绞痛发作的药物研究中，应密切观察患者服药后的反应，如不能及时缓解，应考虑是否为药物的疗效不佳，或者为心肌梗死前期症状，必要时退出试验，并进行相应的紧急处理，保证受试者安全。
（六）对照选择
冠心病心绞痛适应症临床试验的对照选择非常重要，应按照试验设计的要求选择。
阳性对照药应为已知的有效药物，可在国家标准所收载的同类病证药物中择优选用。应选择经过严格临床试验验证，具有明确的安全性、有效性研究数据的药物。
对于缓解急性心绞痛发作的药物研究，应以硝酸酯类制剂作为阳性对照药。
对于限定于冠心病稳定性劳力性心绞痛分级I、Ⅱ级的患者，在短效抗心绞痛制剂的基础治疗下，用安慰剂对照是可行的。
冠心病患者易发生猝死，应具备相关抢救措施，试验设计过程中一定要做好知情同意。
（七）疗程与观察时点设计
根据临床试验目的，药物处方特点和给药途径，设定合理的疗程和观察时点。
定位于迅速缓解心绞痛急性发作的试验，可考虑短期研究，一个观察周期一次用药。在发作开始的5～10分钟内以分钟为单位作为观察时点。每例患者需要重复十个观察周期。
定位于减少心绞痛的发作频率、减轻疼痛程度，改善相关症状的试验，应根据心绞痛发作次数、频率选择合理的疗程。若以冠心病稳定性劳力性心绞痛为目标适应症，一般研究可持续4～8周，以周为单位作为观察时点。
若针对减少稳定性心绞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等终点指标，应有足够长的疗程，一般以月为单位作为观察时点。针对不稳定性心绞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等终点指标，疗程可能相对缩短。观察时点应根据病情的程度确定。
（八）有效性评价
根据临床试验目的确定临床试验的主要疗效指标和次要疗效指标。
1．疾病疗效评价
定位于迅速缓解心绞痛急性发作的试验，一般应重点评价用药后心绞痛缓解时间，并配合心绞痛发作持续时间、心绞痛疼痛程度、心电图改善情况等观察。速效药物的疗效评价可采用2002年《中药新药临床研究指导原则》的疗效评价标准（见附录2）。
以冠心病稳定性劳力性心绞痛症状改善为目标适应症的临床试验一般应重点评价运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果、心绞痛分级的变化、硝酸酯类药物使用量等。
平板运动试验用于评价试验药物对患者运动耐受量及抗心肌缺血效果，病例数应符合统计学的要求。其评价指标包括总运动时间、代谢当量 （METs）、出现ST段压低1.0mm的时间（心前区导联ST段压低1.0mm）、心绞痛出现时间、ST段压低的最大幅度、血压心率乘积（SBP ×HR）以及Duke活动平板评分等。
2．中医证候疗效评价
按照中药申报的品种，应对中医证候疗效进行评价。中医证候疗效为复合性指标，包括主症和次症共同积分的改变。应重视各指标的权重值的合理确定。中医主症（胸痛、胸闷）应为主要疗效指标，其余如口唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝酸软、自汗、不寐等为次要指标。
目前中医证候的改善多采用量表的方式进行评价。这种评价方法在中医疗效评价方面已达成共识并广泛应用，且起到了积极的作用。鉴于中医证候研究的复杂性以及量表学的基本要求，建议选择经过信度、效度验证的中医证候评价量表。
中医证候疗效评价标准目前仍可参考2002年《中药新药临床研究指导原则》的疗效评价标准（见附录3）。
3．生活质量评价
生活质量是一个全面反映药物作用的综合指标，可根据临床试验目的加以选择采用。西雅图心绞痛调查量表（Seattle Angina Questionnaire ，SAQ）是国内使用较多的冠心病心绞痛特异性功能状态及生活质量自测量表，其内容主要包括躯体活动受限程度、心绞痛稳定程度、心绞痛发作频率、治疗满意程度和疾病主观感受等5方面，能从一定程度反应受试者生活质量状况。
（九）安全性评价
首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。应根据试验目的的不同，设计访视的时点。
每个试验均应根据处方特点、临床前毒理试验结果、目标适应症特点等选择具有针对性的安全性评价指标。根据中医理论，着重观察可预期的不良反应，如处方中含有活血化瘀的药物，宜考察凝血指标；如临床前研究提示对某个脏器有损害，则应注意设计针对该脏器的安全性指标，必要时增加检查项目，如B超等；考虑到心血管药物的特点，必要时应关注QT间期等指标。
特殊剂型应设计相应的安全性评价项目，如中药注射剂尤其应注意观察生命体征、过敏反应和局部刺激性等。
由于冠心病心绞痛有发生急性心肌梗死和猝死等严重不良事件的可能，故需密切观察病情，及时妥善处理并上报有关部门。
虽然运动负荷试验作为一项可靠、易行的辅助检查手段对评价冠状动脉病变程度具有重要的指导意义。但是，运动负荷试验也具有较高的风险性，可能诱发急性心肌梗死，甚至发生心脏性猝死。因此，必须认真评价运动负荷试验的适应症，特别要注意平板运动试验的禁忌症，以免发生意外。试验过程中应加强对受试者的保护。
试验过程中若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因。
注重合理地报告不良反应。报告的方式可参考《中药、天然药物临床试验报告撰写原则》。
关注临床试验结束后患者治疗方案的合理设计，如应关注后续的治疗药物和应用剂量，了解试验药物是否可突然停药，以保证受试者安全。
（十）合并用药
冠心病患者多合并高血压、高脂血症、糖尿病等，应注意评价合并用药对试验药物疗效和安全性的影响。明确规定对有效性和安全性评价有影响的不应使用的中、西药物。
对于稳定性心绞痛缓解症状为试验目的的临床试验，可以选择阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物。除非加载试验，受试者不应使用长效硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。
为保证受试者安全，该目标适应症在试验过程中可以应用短效硝酸酯类制剂（包括安慰剂对照试验），但应注意如实详细进行记录，研究者应考虑统一提供同一来源的短效硝酸酯类制剂。试验结束时，应分析短效硝酸酯类制剂对药物疗效评价的影响。
（十一）试验的质量控制
冠心病稳定性劳力性心绞痛的严重程度与患者生活方式有密切关系，若试验前与试验时患者活动量有较大的变化，则可影响对患者病情的客观判断。因此，在临床试验过程中，应保持试验前后每天活动量相对一致，注意生活方式对疗效评价的影响，保证组间可比性，以避免活动量的不同而影响疗效评价。
对于需要主观评价的指标，质量控制至关重要。建议临床试验前对评价者进行一致性的培训。若在试验的某个阶段（如探索性试验阶段）未采取盲法设计，应着重注意保证评价者与数据分析者均处于盲态，降低偏倚性。
该类患者通常在试验前服用其他治疗冠心病心绞痛的药物。故在符合纳入标准后，根据设计要求设计导入期（见名词解释2），以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。导入期的周期应与已服用药物的半衰期有关。
运动试验应遵循统一的SOP。
（十二）统计方法
应符合统计学的一般要求。病例数的设计应根据统计学和法规的要求计算。
（十三）随访
根据试验目的的不同，决定是否进行随访以及随访的方式、时点、内容等。若以心血管事件为主要疗效指标，有必要进行长期随访。
三、名词解释
1．加载试验：在使用安慰剂的对照试验中，设计方案为所有受试者在接受标准疗法的基础上，试验组加用试验药物，对照组加用模拟试验药的安慰剂。这种试验称为加载试验（add-on）。
2．导入期：有些药物研究，受试者在进入临床试验前需有一个导入期。其目的在于消除已经服用类似药物的延迟作用和稳定基线水平。导入期的长短应根据试验目的、试验药物、适应病症或已进行药代动力学研究药物的半衰期来确定。导入期可使用安慰剂。
五、附录
附录1：
中医证候诊断标准
1.心血瘀阻证
胸部刺痛、绞痛，固定不移，痛引肩背或臂内侧，胸闷，心悸不宁。唇舌紫暗，脉细涩。
2.气虚血瘀证
胸痛胸闷，心悸气短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脉弱而涩。
3.气滞血瘀证
胸痛胸闷，胸胁胀满，心悸，唇舌紫暗，脉涩。
4.痰阻心脉证
胸闷如窒而痛，或痛引肩背，体胖多痰，身体困重。舌苔浊腻或滑，脉滑。
5.阴寒凝滞证
胸痛彻背，感寒痛甚，胸闷气短，心悸，畏寒，四肢欠温，面白。舌苔白，脉沉迟或沉紧。
6.气阴两虚证
胸闷隐痛，时作时止，心悸气短，倦怠懒言，头晕，失眠多梦。舌红少苔，脉弱而细数。
7.心肾阴虚证
胸痛胸闷，心悸盗汗，心烦不寐，腰膝酸软，头晕耳鸣。舌红少津，脉沉细数。
8.阳气虚衰证
胸闷气短，甚则胸痛彻背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮肿，腰酸无力，面色苍白，唇甲淡白或青紫。舌淡白或紫暗，脉沉细或沉微欲绝。
在证候诊断时，具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及舌脉支持者，即可诊断。
附录2：
治疗心绞痛速效药物评定标准
1.显效：用药后3分钟以内（含3分钟）心绞痛消失或基本缓解。 2.有效：用药后3～5分钟心绞痛消失或基本缓解。
3.无效：用药后5分钟以上心绞痛逐渐缓解或无改善。
4.加重：用药后心绞痛加重。
观察速效药物时，每个病例用药次数不能少于10次，不能同时应用其他药物和治疗方法。
附录3：
中医证候疗效判定标准
1.显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。
2.有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％，＜70%。
3.无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30％，＞0。
4.加重：临床症状、体征均有加重，证候积分减少＜0。
附件2：中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则
目 录
一、概述
二、临床研究要点
（一）试验目的
（二）诊断标准
（三）中医证候
（四）纳入标准和排除标准
（五）试验方法
（六）有效性评价
（七）安全性评价
五、著者
中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则
一、概述
更年期是指妇女从有生殖能力到无生殖能力的过渡阶段。此阶段妇女出现月经改变，如月经频发、月经量少、月经不规则以及闭经等。同时，更年期妇女因卵巢内分泌功能的改变导致内环境变化，影响到各器官系统功能性变化，进而表现出相应症状，如潮热、出汗、头痛等血管舒缩功能不稳定症状，心悸、眩晕、失眠、皮肤感觉异常等自主神经功能不稳定症状，抑郁、焦虑、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激动、恐怖感甚至癔症发作样症状等精神、心理症状，等等，称之为更年期综合征。
世界卫生组织人类特别规划委员会于1994年在日内瓦召开的绝经研究进展工作会议上建议弃用“更年期”这一术语，并推荐使用绝经前期、绝经、绝经后期、绝经过渡期和围绝经期等与绝经有关的名词。但是，由于“更年期”一词形象、生动，已沿用多年，因此，委员会仍赞同保留“更年期”以及“更年期综合征”这两个名词。目前，“更年期综合征”一词在实践中仍广泛使用。国内教科书中多称为“围绝经期综合征”，也有称为“绝经综合征”者。
由于“围绝经期综合征”范围不能涵盖绝经一年后仍有相关症状的患者群体，故本指导原则仍采用“更年期综合征”这一疾病名称。本病相当于中医妇科学的“绝经前后诸证”或“经断前后诸证”。
中医药治疗，对于改善更年期综合征的症状、提高更年期综合征患者生活质量具有较好的疗效。
本指导原则旨在为改善更年期妇女出现的与绝经相关临床症状而开发的中药、天然药物的临床研究提供建议和指导。
手术切除双侧卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治疗和化疗等）的人工绝经妇女出现类似更年期综合征相关症状，可参考本指导原则。
需要特别说明的是，本指导原则不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现个性化的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的特点，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范（GCP）要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案。
二、临床研究要点
中药的临床研究，应结合中医药理论以及所研究药物自身的特点，明确具体的试验目的，合理制定给药方案，并选择恰当的疗效评价指标，以期系统体现中药自身独特的疗效作用和特点。
临床试验设计还需结合临床前研究结果确定。如药效学、毒理学研究结果。关注动物长期毒性试验的周期，所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。临床前研究结果应在临床试验设计时予以体现。
临床试验设计应包含能充分体现药物预期的疗效特点和安全性的内容。
（一）试验目的
临床试验设计总体原则应是在一定的安全性范围内对预期的有效性进行研究。针对有效性的研究应反映药物可能的临床定位、所能解决的具体的临床问题。临床试验设计应有利于体现药物的药效特点，不宜采用无针对性的、空泛的、程式化的设计。
因此，临床试验方案中，应有明确的试验目的。该试验目的应基于前期研究结果，包括理论支持、试验支持和/或临床应用支持，重点明确拟解决的具体的临床问题。临床试验应紧紧围绕试验目的进行整体设计和考虑。
针对不同的试验目的，可能需要设计多个不同的临床试验。
更年期综合征药物临床试验目的举例：
1．改善更年期综合征相关中医证候
2．改善更年期综合征症状
更年期综合征常见症状包括血管舒缩功能症状，如潮热，多伴汗出，有时伴头痛；自主神经系统功能不稳定症状，如心悸、眩晕、失眠、皮肤感觉异常等；情绪及记忆、认知功能异常，如烦躁、焦虑、抑郁，记忆力减退和注意力不集中等。
以上仅为举例说明，不能涵盖新药研究过程中出现的各种可能。研究者需结合临床实际情况，对所研究适应症进行认真、全面的分析，在此基础上，根据所研究药物的特点，制定合理的、明确的试验目的。
一般情况下，在中医理论指导下的组方，除应观察对更年期综合征症状群的改善外，还应观察相关中医证候改善情况。
在探索性试验阶段，可能需要进行多个不同试验目的的单个试验，可根据受试药物的特点以及前期研究结果及立题目的，采用灵活可变的方法进行合理的探索性研究。以便为确证性试验的设计提供方法学依据，如给药剂量、观察方案等。
在一个临床研究分期中，设计单个试验或多个试验，需根据不同药物的具体情况以及不同的分期综合考虑，合理确定。
（二）诊断标准
临床上，更年期综合征的诊断目前主要根据病史及临床表现。实验室检查多作为辅助诊断，如：卵泡刺激素（FSH）基础值测定：FSH＞10IU/L提示卵巢功能减退。
但是，在针对更年期综合征的中药、天然药物的临床试验方案中，要求制定明确的、科学的、统一的诊断标准以及鉴别诊断的标准，明确所采用的具体的诊断指标、检测方法、标准值、检测时点等。所采用的诊断标准应符合公认、权威的标准，同时应具有较强的可操作性。避免使用模糊的、不确定的语言，以免不同中心、不同研究者之间由于理解上的偏差导致试验结果的偏倚。
另外，建议考虑对病情程度进行分级。所采用病情程度分级标准应提供证明其合理性的充分依据。
（三）中医证候
更年期综合征常见的中医证型：大体分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚。但在临床实际中，多表现为各种兼夹证，如肝肾阴虚、心肾不交等。
如在中医理论指导下的组方，应根据处方功效、治疗原则合理确定中医证候并提供充分依据。建议充分考虑不同中医证型在患者中的实际分布。
鼓励进行证候探索性研究。如可在Ⅱ期试验中进行不同证候与疗效相关性的研究，用试验的方法探索不同证候与疗效是否存在相关性以及所研究药物适宜的中医证候。鉴于目前证候客观化、标准化研究的基础和现状，临床试验设计中，证候相关辨证标准、疗效标准应采用较成熟的、规范的、公认的标准；如自行制定标准，应提供能充分证明合理的依据。另外，应考虑辨证标准和证候疗效判定标准的不同。
本指导原则针对中药以及天然药物，因此，在具体药物的临床研究中，是否限定中医证候，需要结合所研究药物的实际情况而定。如处方依据非中医理论指导，可不一定限定中医证候。
（四）纳入标准和排除标准
1.纳入标准
建议纳入：
（1）年龄≥40岁、≤60岁的妇女，月经紊乱或停经3个月以上，且FSH＞10U/L。
（注：仍有月经者应在月经第3天检测FSH。）
（2）人工绝经或卵巢去势的女性应至少6周，且FSH＞10U/L。
（3）Kupperman 评分不小于15分者。
（4）如药物组成按照中医理论指导，必须规定适宜的中医证候。
如有必要，研究中可进一步区分不同年龄层次、不同时段的更年期综合征患者，应在方案中作出详细规定。
2.洗脱期
受试者若使用过同类中药治疗，建议不少于4周的洗脱期。
受试者若使用过单独的雌激素或使用过雌/孕激素的联合治疗，建议洗脱期如下：
（1） 试验前曾经阴道使用过激素类制剂（环、乳膏或凝胶）者，洗脱期不少于1周；
（2） 试验前曾经皮使用过雌激素或雌/孕激素类制剂者，洗脱期不少于4周；
（3） 试验前曾经口使用过雌激素和/或孕激素治疗者，洗脱期不少于8周；
（4） 试验前子宫腔内曾使用过孕激素治疗者，洗脱期不少于8周；
（5） 试验前曾使用过孕激素埋植和单独的雌激素针剂者，洗脱期不少于3个月；
（6） 试验前曾使用过雌激素埋植或孕激素注射剂者，洗脱期不得少于6个月。
3.排除标准
排除病例中尤其注意应包括下列疾病：甲状腺功能亢进症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病或嗜铬细胞瘤、神经衰弱、精神病以及其他与主症密切相关的疾病。
（1） 所有受试者应在筛选时进行乳腺X线检查或乳腺超声检查，发现乳腺恶性肿瘤证据应排除，重度乳腺增生者应排除。
（2） 所有有子宫的受试者应在筛查时作子宫B超检查，发现下列情况者应排除：子宫恶性肿瘤；子宫肌瘤＞2cm者；绝经后期妇女，子宫内膜厚度≥0.5cm者；子宫内膜息肉。
试验方案中应明确为排除相关疾病而需进行的检查项目、检测方法、检测时间以及判定标准等。
（五）试验方法
临床试验方法，应紧密围绕试验目的进行设计。由于试验目的不同，试验设计上可能存在较大的差别，如观察周期、对照组设置、疗效指标等。应注意不同类型假设检验（如优效性假设检验、等效性假设检验、非劣效性假设检验）的区别。
前期的研究结果应为后续研究设计提供支持，如临床研究的试验设计应充分考虑临床前药效学、毒理学研究结果，确证性试验应以探索性研究为基础等。
1.分组设计
针对更年期综合征的相关临床研究，主要评价指标为症状、体征，在疗效判定过程中容易受到主观因素的影响。为避免主观因素可能导致的试验结果的偏倚，应采用随机、双盲、平行对照的试验方法。
随机化过程中应充分考虑分层因素，并注意对中心效应的控制，方案中应就随机化的隐藏方法予以具体说明。
需制定切实可行的方案，保证受试者、研究者、监查员和数据分析人员在研究过程中均处于盲态，并保证受试者分配的组间和中心间的均衡性。
2.对照选择和比较的类型
根据试验目的，合理采用优效性、等效性或非劣效性设计。一般来讲，对于更年期综合征的临床研究，建议尽量采用安慰剂对照，因其可以更客观地反映受试药的有效性和安全性；也可采用阳性药和安慰剂的平行对照，以提高检测的客观性和灵敏度。
阳性对照药的选择应有严格的标准，其对相应指标的效应应已经由设计良好且有充分样本的优效性试验所确定和定量，可以被可信地在良好设计的阳性对照试验中表现出相似效果。为此，新的试验必须与之前的有效性试验具有同样而且重要的设计特点（主要指标、剂量、疗程、评价标准等）。在等效性或非劣效性假设检验的设计中，还必须制定检验界值δ，这个检验界值应为临床普遍认可并能被接受的最大差值，并且应小于在阳性对照的优效性试验中所观察到的差异。等效性试验需指定阳性药的上界和下界，非劣效性试验只需要确定阳性药的下界。
3.疗程
可根据试验目的，结合所研究药物的特性以及前期研究结果，充分考虑疗效和安全性要求，合理制定疗程。建议充分考虑中药的作用规律和特点。另外，还应考虑更年期综合征患者常需反复用药的情况，在临床试验设计中，从安全性和有效性综合考虑，予以较充分的暴露时间。推荐临床研究中给药期不少于8周。
4.随访
为了解药物的作用特点和远期疗效，应重视随访期设置，并注意说明对访视对象的规定、随访指标、程序和方法等。随访期推荐1～3个月。
5.对违反方案、中途退出及失访病例的处理
设计方案中，应对违反试验方案的各种情况、中途退出及失访和缺失值的处理方法进行说明，应包括如何减少这些问题出现的频度和在数据分析中出现这些问题时如何处理和分析的方法。
对于中途退出及失访病例，应以其最后一次访视结果结转后进入全分析数据集（FAS）进行疗效分析。
（六）有效性评价
有效性评价方法、观察指标和疗效判定标准应根据研究目的合理确定。不同研究目的，其疗效评价方法、疗效指标、疗效判定标准也不相同。在对中药的效应观察中必须充分考虑到中药的作用特点和规律。
每个试验中主要指标、次要指标及判定标准应在设计方案时即予以确定，确证性研究中揭盲后重新定义主要指标是不可接受的。
疗效指标中主要指标（和次要指标）及其选择理由均应在设计方案中加以说明。疗效指标的选择及判定标准应考虑到相关研究领域的公认度和标准化。主要疗效指标及其判定标准应能准确且可信地反映受试药的主要临床疗效。
针对更年期综合征药物的有效性研究，可以将自觉症状量化后作为疗效指标进行客观评价，但应加强试验过程中的质量控制。
复合指标和全局指标也可合理使用。但必须对其信度、效度、灵敏度加以谨慎地考虑并提供充分的依据。
以下举例说明更年期综合征不同试验目的选择疗效指标及评价方法的考虑：
1.如针对中医证候改善情况，可以选用相关证候疗效评价量表进行疗效评价，但所采用的量表，应有充分的合理性依据。
2.改善更年期综合征症状
可以Kupperman Index作为评价有效性的指标。建议采用国内改良的Kupperman评分法（见附录）。
改善更年期综合征主要症状，建议最基本的疗效分析应符合临床和统计学认识，其疗效结果显示在一定的治疗期内试验组有关症状的频率和/或严重程度相对于（安慰剂）对照组而言有明显减少，并能在一定的治疗周期中持续。
改善更年期综合征生活质量，可应用基于更年期综合征临床研究的更年期生存质量量表，但应是已经过广泛使用的、公认的、成熟的量表。
（七）安全性评价
应结合所研究药物的特性和前期研究结果，有目的地进行安全性研究。安全性指标的确定，应充分考虑到处方组成、动物试验中出现的毒性反应、毒性靶器官以及已经暴露的一切可疑的安全性问题，同时还要充分考虑到适应症特点以及与药效学作用相关的可能的毒性表现。
对于出现的不良事件（包括安全性检测指标），应在方案中详细规定其记录、处理、转归、随访的方法和要求。特别注意对异常的实验室检测指标进行复查的规定。对每一例不良事件（包括安全性检测指标）均应提供详细的观察资料，对不良事件与药物的因果关系判定应提供充分的依据。
除了通常的安全性评价外，针对更年期综合征药物的安全性研究，尤其是当动物研究或前期研究显示可能对雌激素产生影响时，应特别注意下述问题：
1.子宫内膜增生
检查方法要求：
子宫内膜活组织检查为诊断“子宫内膜增生”的首选方法。
鉴于子宫内膜活检具有一定的创伤性，也可选择B型超声检查。
B超检查显示子宫内膜异常者，应进行组织病理学检查。
子宫内膜组织应在中心实验室以同样的方法处理并进行组织病理学检查。应采用盲法阅片和评价。
2.乳腺检查
在筛选、研究结束时，都需要进行乳腺的相关检查。
检查方法要求：
可选择超声检查法。有条件或超声检查可疑或阳性时，推荐进行乳腺钼靶X线检查。
研究期间，应采用一致的方法进行乳腺周期性检查，以便对受试者的乳腺变化能及时发现并进行报告。
3.子宫异常出血
出血资料应包括在给药期间停经的发生率，以及异常子宫出血（包括流血和点状出血）的发生率，应进行详细记录，尤其应注意与给药前异常子宫出血情况不同的改变。
4.FSH 、E2
试验前后均应检测血清FSH 、E2。
四、附录
关于Kupperman 评分
目前国际上均采用不同改良的Kupperman