我国现行的药品注册管理制度是批准文号管理制，按照《药品管理法》及《药品注册管理办法》的有关规定，原料药、药用辅料均要注册批准。批准文号制度在“抢仿”时代，在国家整体医药研发、生产、流通和监管水平相对粗放、区域生产力发展不均衡、企业GMP实施在管理理念、操作实践等方面参差不齐，假药劣药屡有出现的市场环境下，为了有效监管、统一尺度，采取的一种一个批准文号对应一个质量标准及一套工艺规程的管理模式。批准文号制度为保障药品最基本的质量能达到检验合格，曾经起到了积极作用。在文号审批制度下，通过仿制国外主流药品市场已上市的新药产品，参照其质量标准确定注册标准并进行流通检验，基本解决了我国临床用药的可及性问题和基本的安全保障。

随着改革的深入，全球医药经济一体化已成为发展的趋势，全球新药同步研发、跨境产品委托加工、技术服务外包等新业态和新的商业模式已不断出现，以及我国医药行业内对知识产权，包括专利与非专利技术的保护意识也日益增强，药品安全监管的国际化和法规标准的协调或靠拢以适应不断变革的要求成为当务之急。我国的药品安全监管也应走出国门，通过构建研究型政府、科学合理地引导和监管医药市场，加强与世界各国药品监管机构合作与交流，加快吸收国际先进监管理念和经验，向国际先进水平看齐，开展国际认证检查和结果互认的步伐，更好地利用国际资源为监管服务，为国内药品研发、生产和已上市药品的质量提升服务，维护国家利益，保护公众健康，同时也维护原、辅料厂商和制制生产者双方的利益。

进入新世纪以来，群众对药品有效性、安全性的要求也有了更高标准，我国的药品质量和疗效一致性评价工作已全面展开。原有的制度已日渐不能满足药品质量保障、不能提供技术革迅速转化的需求，甚至带来助长垄断、限制自由竞争的局面，引进并建设符合我国国情的DMF制度成为大势所趋！

一、DMF制度简述

药物主控文件( Drug Master File，DMF) 制度，是一个国际上较为成熟的原辅料信息的动态管理制度。DMF是提交给药品监管部门的包含一种或多种人用药物在生产、加工、包装或存储中所用设备、工艺或物质的详细保密信息的文件材料。DMF制度是目前美国、欧州、日本等发达国家普遍接受的对原辅料包材等的技术要求。WHO的API-MF技术要求也大致类同，而WHO的 API-PQ程序推行的API预认证制度则是为了保障对HIV药物、抗结核病药物、抗疟药、以及生殖健康等药物原料药供应而设计的，用于联合国机构或其他国际机构或监管能力有限国家或地区对这类API的监管而设立的，并不能推及至某一国家对API的管制，这种带有审批性质的认证制度也并没有被各国接受或引用。

DMF的提出及实施的初衷本是为了保护API等供应商的生产技术信息。原、辅材料及药用包材的生产企业出于保密目的，防患商业不正规当竞争而不愿意将自己产品的核心信息交给制剂厂家，而这些与质量属性相关的信息及其动态变化对于制剂厂商来说又十分重要，DMF能提供使用方为保障终产品质量、疗效、安全等所需的有关数据和信息共享，这是一个较为合理的管理制度安排，经过多年实施和完善，已成为一个国际公认的较为科学的管理规则。

在美国，DMF 的提交并不是由法律强制要求的，而完全基于持有人自愿的行为。美国法典312 部分规定：“通过参考 DMF文件持有人上报的信息以支持其申请，而该文件持有人不用将信息披露”。DMF有保密部分，也有公开部分，制剂厂商可以参考DMF中的内容，而不对其泄露 DMF 文件中的保密部分，有效地保护了 DMF 持有人的知识产权;同时，DMF 中包含的信息可用于支持新药临床研究申请( IND) 、新药上市申请( NDA) 、简化新药申请 ( ANDA) 、其他药物主控文件( DMF) 、出口申请或者以上申请的修正和补充，使FDA在药品注册审评过程中获得所需的 DMF 信息。

FDA为此还建立了一套完整的行政管理体系负责文件的接收、沟通、审阅、发布等职能部门，具体负责相应环节的管理和运行。

DMF需要建立一个强大的信息管理系统来支撑，通过建立药用原辅材料信息动态管理平台以及标准化、规范化信息的收集、整理、披露和最大化利用，使原辅材料的管理由以往药品监管部门单一负责的方式转向社会化、公开化，形成企业、行业、社会和政府共同参与管理的工作格局。DMF制度框架下，形成了一套科学规范的审查管理流程：包括：DMF注册分类及格式要求、接收、审查、沟通、行政审评、完整性审评、技术审评、激活、关闭、取消以及变更管理等等。这些久经实践的宝贵经验可资借鉴或引用。

DMF制度并不是“放开”，而是更加科学、全面地对信息进行动态地、科学地、规范地管理，这对政府、企业、社会都提出了更高的要求！

二、我国推行DMF制度的利弊分析

1、批准文号管理无法满足制剂企业的不同技术要求

按照我国的原料药批准文号管理制度：一个批准文号只能对应一个《质量标准》及一个《生产工艺规程》，而这个工艺规程的管理是非常严格而“死板”的，变更相应参数需要补充申请，这个补充申请需要一个慢长的审评审批过程才能得以批准，相比较于备案制，过渡的行政审批干预已经明显阻碍了制剂工业的发展。同时，不同的制剂厂家可能会因为生产设备型号、原理的不同、制备工艺处方的不同、对口服或注射级别的要求不同……等等诸多因素而有可能导致API的质量层次、理化性质、杂质要求、晶型、粒度、粒径分布…..等指标的不同，而批准文号制的“一个文号一个固定的工艺规程”，其“变更困难、不能一对多”的现况显然已无法满足制剂需求！例如：阿莫西林不同厂家的制剂工艺不同，其对粒径分布的要求也不同，但就是这样一个粉碎程度的微小变更，硬套法规条文的话，也要去补充申请变更工艺规程，虽满足了甲厂要求却又满足不了乙厂。所以，对原料药供应商生产灵活度限制太死，造成其不得不违规微调工艺参数，不调不能适应制剂需要，调了又违反了GMP的要求，这种制度的僵化造成了大量的真实生产工艺与注册申报工艺不一致的现象，近来，国家已悄然开始进行“工艺核查”工作，大量的不一致状况会浮出水面，如果仍依原来的管理方式，无论制剂企业还是原辅料生产企业都将面临囧境，而个囧境不是技术上的，而是法规带来的束缚！因而，呼吁DMF制度早日推行的同时，GMP的管理也应顺应规律，不可教条地生搬硬套！

2、DMF制度是“一致性评价”以及“工艺核查”工作的保障和出路

我国药品注册历经了“地标升部标”阶段、“抢仿”国外已上市中国未上市的产品阶段。目前，已基本形成了医药工业生产和质量保证体系，现有活跃状态的批准文号有约数万个，基本满足了广大患者的常规用药需求，但是，也存在着部分产品质量与国外原研制剂有质量、或疗效上的差异的情况，为此，2016年开始国家食品药品监督管理局重新启动了“药物一致性评价”工作以及生产工艺核查工作，如前所述，一致性评价中不同制剂厂对原料、辅料的晶型、粒度等相关特性的要求各有不同，加之随着材料科学、制药机械、化学工业的发展进步，原料药及制剂的生产工艺可能会随着企业对收率提高、环保要求、成本控制等考虑，可能会对溶剂套用、设备改进、反应条件的改进等等，都提出了在保证安全、质量条件下灵活变更的要求。对不同类型、不同安全级别的变更可随时申报备案或审评，对于微小的、不影响质量或安全性的变更由提供者经过评估认定符合有关变更指导原则后，可以在DMF的“年度报告”中加以说明，对于工艺核查工作出现的一个原料药对应不同制剂厂“一对多”的不同理化性质要求的现象则可以迎刃而解，对于已经做出的变更出于各种原因而没有报备的“注册申报工艺与真实生产工艺不一致”现状，也可以通过DMF指引一条合理出路。起到既“堵”又“疏”的政策作用。

3、原料药批准文号收购导致垄断行为蔓延

在API也实行批准文号管理制度下，由于历史的原因，一个品种往往有多个批准文号。行政审批赋予了生产技术之外的无形价值，故而即使并未正常生产的“僵尸批文”也具有无形资产价值，这些僵尸批文虽然并未启用，但有随时启用的可能性，为了“垄断”，有些厂商则大量收购这些暂时弃置的批文后，使得全国范围内的有效参与竟争批文仅剩一、二家，从而控制价格，形成垄断！例如：2011年山东某企业垄断了异丙嗪原料供应、2017年2月武汉某企业断了水杨酸甲酯原料均被调查和处罚，仅靠处罚是遏制不了垄断的，近期众多原料药价格大幅上涨已成蔓延之势，许多原料药价格涨幅高达10倍以上！触目惊心！价格上涨造成制剂成本上升，有的产品被迫停产，例如常州制药厂的利血平就由此而断货。

DMF制度不需要行政批准，API生产者只需按照GMP要求去生产、按规范去操作大大降低了准入门槛，自由竞争的环境便可形成，竞争会促进价格的下降，竞争更能促进质量的提升！这样的促进是企业自发的、主动的，是有利益驱动的，而不是行政要求。

4、DMF制度有利于政府、企业各自明确责任

“谁提供，谁负责”这是一个商业社会的基本准则。国际上普遍的做法是：API和辅料包材同属于制剂成品制备过程中的原材料，并不将其认定为“药”，大多数国家并不对其发放批准文号，甚至对其进行质量“背书”，批准文号制让政府承担了原本企业应该承担的部分责任。政府应当不断“简政放权”，让市场发挥更重要的调节作用。而按DMF的规定，制剂企业更应当担负起对原、辅材料把关、审计、审核的责任，必要时还可以引入第三方审计认证，在研发过程中即介入对原辅材料、包材的延伸研究，对其关键质量属性提出内控质量标准，以确保这些理化性质等属性能满足终产品的质量要求，以掌握其生产过程中的关键工艺控制参数与终产品关键质量属性之间的响应关系。对于制剂企业提出的特殊要求，引发API生产工艺规程的变化，可以及时向FDA提交变更备案说明。由是，政府的责任是维护一个公平、严谨、适度保护的竞争环境，企业对产品的质量承担责任！

5、DMF制度附合QBD理念，有利于我国API及药品制剂水平的提高及辅料包材工业的发展

制剂工艺水平受原料药特性的影响，也受原料合法来源的制约，我们要申报一个制剂上市，需要先申报一个原料，除非国产已有批文并且人家愿意出售，这无形中增加了制剂企业的研究成本和开发周期，如果我们加强与国际间的DMF制度协调和互认，在境外有DMF注册过的API品种，我们的制剂厂商也可合法采购，而不是现在这样旷日持久地申请《原料药进口注册证》，API作为一个自由流通商品，更加方便地进入制剂工厂，将会大大增加我国制剂工业的竞争力！

推行DMF制度可以提升我国原料药厂商的出口竟争力！我国目前的中间体出口从吨位上来说居世界第一，但处于低端、下游的中间体居多，在发达国家注册DMF的API并不多，推行国际通行标准的DMF制度之后，我们本来就有出口的API供应商不必准备两套标准去面对国际国内两个市场监管标准的困境，也有利于其他化工厂积极改进生产质量管理水平，提高DMF对质量、数据管理的科学理念的理解，更多地参与国际竞争，做面向全球的优秀产品！而对于生产能耗大，单位排放高，不合适于我国这样人口密集地区生产的原料辅料，可以更加方便地境外采购，有利于国际化分工，减少我国环境压力！

制剂水平也受辅料工业的影响，我国的辅料工业发展严重滞后，辅料质量差、性能不佳、稳定性不好、纯度不够等现象普遍存在，其中有审批难度高、周期长等的影响，花费较大的资源去注册审批下来，不一定能从市场得到回报，造成了辅料生产企业对新辅料研发积极性不高。而DMF是备案制，进入门槛比较低，但技术、质量门槛并不低！有力地保证了制剂厂与辅料厂在早期就进行合作研究，让辅料的性能去适应制剂的需要，而非制剂工艺要将就辅料的特性。辅料启用DMF制度后将有更多的不同特性的新型辅料涌现出来，百花齐放，为制剂工业服务。

6、CFDA推行DMF制度有利于革除积弊，提升政府公信力和国家软实力

如果我们国家的DMF制度推行后，其信息能及时、可靠、全面、准确地向全世界同行发布，为引用者提供一手数据和信息、为注册人提供信息授权保护和披露服务，维护公正、公平的竞争环境，并且不断地研究和改进，信息日渐被国外厂家引用，被国际同行认可，其公信力也会不断增加，也会提高我国的行业标准在国际上的影响力！可以提升我国CFDA在国际上的规则制订权，提升竞争软实力！

目前的药品注册领域存在着过渡的行政审批干预，已广受国际同行诟病，也限制了创新的步伐，不能适应于医药经济全球化的潮流，与国际不接轨的现象还屡屡存在，例如：FDA的“0期临床”的概念提出和探索、一期临床从IND起一个月内如果没有收到FDA的反馈，即可进入临床研究的做法，都是鼓励创新让更多的先导药物能尽快地得到验证和应用的有益做法，并没有导致安全性担忧反而起了非常积极的作用！

7、改事前审批为事后监管，且将大大节约行政审评审批资源！

近年来，我国创新药物研发也迎来了一个快速发展的良好势头，但是为申报一个新药，就必须附带申请一个原料药，由此大大增加了研究工作量、占用了大量的审评资源和社会资源。在“抢仿”年代，几乎每个3类化药都随之要申报一个原料药，造成了文号数量看起来大得惊人现象，其实有将近一半是化学药原料药批文。

改DMF制度之后，在CFDA接收DMF资料的时侯，并不立即启动对其数据资料的技术审评，而是在收到《授权书》及制剂企业的技关联技术审评申请之后，才正式启动评审，这样可以大大节约审评资源，减少重复评价。企业不需要花费大量的注册时间，政府不用浪费审核查验资源以及评审资源、验证及检验资源等等，审计、认证、查验等工作交给制剂企业或社会第三方去负责，将大大降低对社会资源的浪费！也将大大减少批准文号数量。

而加大过程监管，并不是“放开不管”，相反，要求从“点”扩展到了“面”。

8、DMF制度提供了一个信息共享平台，可提高信息对称性和社会效率

DMF对药用辅料和药包材的管理原则是风险管理加目录管理。DMF的初衷是保护信息，然而在我国原辅材料的信息却被供应商过度封锁，造成制剂企业很难获得与质量密切相关的原料药的有关晶型、晶癖、粒度和粒度分布、起始物料及工艺杂质谱及限度情况等信息，以及工艺、反应条件、溶剂等等相关变更的知情权，甚至是原辅材料工艺的重大变更，也很少有供应商会去告知制剂企业，这样的变更是有可能带来严重的质量影响。

而DMF看似为了保密，实则是为了保护双方权益。按照DMF对数据的管理要求，主要有以下四个方面：首先，药用原辅材料的生产企业可以通过信息平台公布企业及其产品的基本情况，包括企业资质、产品特性、质量指标和执行标准等，并应对所提供信息的准确性、真实性和变更及时性负责，接受社会监督；第二，药品生产企业可以通过信息平台了解原辅材料及其生产企业的基本情况，并按照GMP要求对供应商开展实地检查、质量检验等定期审计工作，确保进厂原辅材料的质量，从而履行药品质量的保证责任；第三，药品监管部门可以利用药用原辅材料生产企业通过信息平台提供的公开部分和非公开部分信息（主要是产品的处方、工艺、供货渠道等涉及企业秘密的内容）开展监督检查，审评部门则可以利用这些信息与药品生产企业申报的制剂品种进行关联性审评，而这些信息的来源是一手的，具有时效性的、动态的；第四，业界同行和社会公众均可通过信息平台更加便捷地、准确地查询和检索相关信息，以便更好地为制剂质量和安全性服务，并可对虚假信息进行监督和投诉举报。故而，建立和完善符合中国实际的药用原辅材料管理制度既是加强监督管理、保证药品质量的迫切需要，也是在监管资源有限的情况下加强和创新社会管理的有益探索。

由于长期实行的“批准文号制度”，业界已形成了惯性思维，一个制度的变革成功与否，需要顶层设计和有序推动，其必然会带来部门利益的冲突、既得利益者的阻碍、执行者的麻烦，新旧制度的顺利衔接过程中也会有各种矛盾出现，但是，总体来讲利大于弊，择机推行是大势所趋！

三、我国实施DMF制度的几点建议：

1、需要从思想上转变管理思维

原辅料、药包材行业在不断发展壮大、技术革新、社会环境等均发生了巨大改变，生产者和使用者的整体意识形态和认知水平都有了较大程度的提高，行业的需求已悄然发生改变，这些都对监管制度的改变起到了促进作用。政府作为行业主管部门对产品质量的监管是必不可少的，但是过渡的干预，反而会造成竞争的不充份，造成市场的不公平，甚至由权力滋生腐败。监管部门应当意识到：原料、辅料、包材…均是属于终产品生产过程中的应当由年提供者审计、认证、把关的要素，如同中药的提取物、生物药的某些中间品，其实也并未按批准文号管理，而是由企业自行负责，也仍沿用多年。有批准文号的不一定就质量好，没有批准文号的也不一定质量差，关健是生产过程是不是按照规范，是不是符合DMF及GMP的相关要求，以及必须由国家法定的药品检验机构出具检验报告，造成大量的重复检验，政府的“法定”检验才具有“权威性”，而不是数据本身。所以，应当充份接受“质量源于设计”的理念，而非质量源于检验或批准。

几十年来，我国一直采取审批制度，“国家审批的就是合格的”思维一直存在于行业内。这无疑让政府为企业作了“背书”，真的出了安全事故，政府则需出面“兜底”，因为这是政府批准了的！这样的惯性思维在行业内仍流行，三十几年来，原料药及药包材企业按照国家的标准研发、生产、检验产品，也接受国家药监部门的监督。但对于 DMF 制度来说，需要药包材及制剂企业通力合作，制剂企业从药包材产品最初的研发环节就需要介入，根据制剂产品本身的特性研发出符合制剂产品自身要求的原辅料和药包材。从主要是国家药监部门的监管转变为接受制剂企业的审计。企业也应转变思维，需要建立对产品质量负责的思维。通过提升自身的检验能力、审计能力，使得在选择原辅材时不再简单的以拥有药包材证、价格低为标准，而要综合考察药包材企业的生产、检验、质量控制等方面来选择药包材。

2、修订上位法，提供法律保障，提出操作指南，指导实际运行

为了保护药包材生产厂商的权益，同时可以审查制剂所使用的包材信息，美国法典 314． 420 部分规定 : “申请人根据美国法典312 部分的规定递交试验用新药、新药、仿制药申请或修改、补充申请时，可以通过参考 DMF 文件持有人上报的信息以支持其申请，而该文件持有人不用将信息披露”。完善的法律基础为 DMF 备案制度的实施起到了支持作用。

我国的DMF 制度与现行法规存在冲突，《药品管理法》规定“药品生产企业不能使用未经批准的直接接触药品的包装材料及容器”。推行DMF制度需要重新修订上位法，为推行提供法律保障。对于具体的操作行为，可提出相应的《工作指南》，并及时发布和更新，指导和调整实施活动。

3、需建立一个完整的管理机构负责运营

参照国外的经验，DMF在接收、沟通、审阅、关闭、激活、重启等具体环节均有相应的部门负责办理和执行。并收取相应的管理费用。建议可以先行设置一个DMF综合管理中心，逐步明确 DMF 制度的备案程序、工作部门及岗位职责。

4、利用互联网，建设一个信息共享的“备案数据库”平台以及风险评估体系

DMF需要对相关信息构建一个完善的“备案数据库”和“风险评估体系”。FDA 自1939 年7 月 18 日收到第一份 DMF 文件到2015 年，其 DMF 制度的实施已 70 多年。截止到2015 年 11 月，从 FDA 官网中查询共收到 DMF 文件共28360 份，Ⅲ类 DMF 文件 5252 份，其中处于激活状态的为2716 份。自2017年起，FDA对DMF资料提交要求电子格式，更加方便了数据的存贮、上传、分析、审阅、审查、公开等管理能力。做到信息的获取具有便捷性、及时性、权威性、规范性、动态性等。

5、对现有批准文号的处理

我国现有的原料药及辅料包材的批准文号，建议仍可延用，持有企业可自愿申请提交DMF文件，进行“并轨”处理，逐步过渡到DMF状态。对于新申报注册的，可以直接按DMF制度管理，目前药用辅料的“关联审评”为过渡期的制度安排，事实证明起到了一定的作用，但是，这种“犹抱琵琶半遮面的”做法反而会不伦不类，造成无可适从的尴尬。

6、鼓励第三方审计和第三方检验

“市场是只无形的手”可以延伸到经济活动的方方面面，大力鼓励第三方去对产品质量、生产过程进行审计、认证、验证，可大大节约行政资源，引进竞争，打破固有的惯性思维，从而提高生产力，提高社会效率！对于研制现场的检查，可以合并至GMP检查过程中去，取消注册申报过程中对原、辅材料的法定检验，改由“有能力”，而非“有资质”的检验机构进行质量检验。政府可以“购买服务”的方式委托“第三方”进行抽查检验。

DMF是一个国际上沿用多年的管理制度，在我国现阶段推行实施利于弊，建议有关部门尽快研究方案并尽早实施。

 李战 药智网