背景：2017年11月30日，CFDA发布《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告(2017年第146号)》(下称146号文)，正式将原料药、辅料、包材与药品制剂进行关联审评，实施原辅包技术主卷档案管理制度(DMF)。

　　新制度将过去孤立、分散的原辅包，与其关联的制剂统一在一个平台上管理，将从整体上提升我国药品的质量，是质量源于设计(QbD)理念更深层次的推广，也意味着原辅包在制剂研发、生产全链条过程中的重要价值越来越得到监管层面的高度重视。本文将分三部分进行详细阐述：

　　Ι 原辅包的登记

　　根据146号文的要求，原辅包的登记资料内容要求如下：

　　1.1原料药登记资料主要内容：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、药包材、稳定性等。具体内容应当符合《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号)中原料药药学申报资料要求。

　　1.2药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究等。具体内容应当符合《关于发布药包材药用辅料申报资料要求(试行)的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第155号)中药用辅料申报资料要求。

　　1.3药包材登记资料主要内容：企业基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、稳定性研究、安全性和相容性研究等。具体内容应当符合2016年第155号通告中药包材申报资料要求。

　　目前处于登记平台建立的过渡期，药审中心在门户网站(网址：www.cde.org.cn)以表格方式对社会公示“原料药登记数据”“药用辅料登记数据”“药包材登记数据”，公示的信息主要包括：登记号、品种名称、企业名称、企业注册地址、国产/进口、包装规格、登记日期、更新日期、关联药品制剂审批情况等。

　　在DMF新政下，存在四种“身份”的原辅包：1、已有文号的品种;2、已受理，未完成审评审批的品种;3、尚未申报的品种;4、制剂申请人仅供自用，或，专供特定药品上市许可持有人使用的品种。

　　对于第1种身份的原辅包，根据146号文，相关登记要求将在登记平台建立后另行通知。

　　对于第2种身份的原辅包，由药审中心(CDE)生成登记号，并将申报信息在上述登记数据表中公示。申请人需要做的工作就是申报登记资料(登记表+药学申报资料)以光盘的形式提交给药审中心。需要注意的是，对于在原审评期间提交过的发补资料，需要将对应内容补充到CTD资料正文中，而不是单独列出。

　　对于第3种身份的原辅包，申请人需要先在药审中心门户网站“申请人之窗”填写品种基本信息，并将登记资料(登记表+药学申报资料)以光盘形式提交药审中心。药审中心对资料进行“完整性审查”，如果需要，一次性告知所需补正的登记资料;资料齐全后进行公示登记号等相关信息。

　　对于第4种身份的原辅包，可在药品制剂申请中，同时提交原料药、药用辅料和药包材资料(资料要求同前)，不进行登记。

　　需要提出的是，DMF新政，本质是管理模式的改变，而非药品研发技术要求的改变。它借鉴了美国FDA的DMF备案管理模式。以前我国低水平仿制药(原料药、制剂)过多而被人诟病，同时也过多的占用有限的审评资源。通过DMF制度，对于僵尸文号和无制剂使用的原辅包品种，将有效遏制，并节约审评资源，从而使更多的审评资源用于新药和高质量药物的审评审批中。

　Ⅱ 制剂与原辅包关联审评审批

　　在国家局发布146号文之后，随即在2017年12月4日发布了《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(以下简称“管理办法”)》的征求意见稿，联合国家局之前颁发的“上市许可持有人”制度，明确了建立以“药品上市许可持有人”为责任主体的药品质量管理体系，以药品制剂质量为核心，原辅包为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批而不再单独审评审批。

　　上市许可持有人也就是制剂文号的所有者，目前看，基本还是以制剂生产企业(或集团)为主。

　　在新政的体系下，制剂企业对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障体系。

　　在新政的体系下，原辅包企业和制剂(上市许可持有人)企业所涉及的因素分别如下：

　　1、原辅包企业

　　1.1登记原辅包信息;

　　1.2将已登记的品种，授权给制剂(上市许可持有人)使用，并接受对方的审计;

　　1.3年度报告(从登记之日起计，每十二个月为一个周期;报告内容至少涵盖授权情况、变更情况等信息;不按要求提交则被取消登记和使用);

　　1.4产品如变更，需要将变更信息登记、告知制剂(上市许可持有人)企业、写入年度报告;

　　1.5同一原辅包品种，供不同给药途径且质量存在差别的，按不同登记号登记;

　　1.6使用该原辅包的制剂通过专业审评后，根据需要对原辅包启动现场检查和注册检验;

　　1.7制剂未通过审评，停止对原辅包审评;

　　1.8原辅包再次审评时，如果未发生改变，已完成现场检查和注册检验的，原则上无需再次检查和检验

　　1.9对原辅包的审评原则，是按现行技术要求进行技术审评;

　　1.10原辅包不再生产，主动申请终止登记，并提前告知制剂(上市许可持有人)企业。

　　1.11适用范围：制剂注册分类2.2/2.3/2.4/3/4/5类中使用的化学原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、直接接触药品的包材和容器。

　　2、制剂(上市许可持有人)企业

　　2.1围绕制剂的质量要求，选择合适的原辅包，获得原辅包企业的授权使用，并监督、审计、能追溯。

　　2.2制剂审评期间，原辅包变更若导致制剂重大变更，制剂撤回重新申报;

　　2.3制剂临床期间，原辅包变更，若导致制剂发生变更，制剂需要补充研究并风险评估，完善研究并满足伦理后，可继续进行临床试验;若是重大变更，需提出补充申请，总局批准后方可实施。

　　2.4制剂通过审评审批后，制剂的注册证明文件注明原辅包登记号，发给原辅包质量标准、生产工艺等文件;

　　2.5上市后变更原辅包供应商，补充申请并关联审批。

　　从药物本质上看，原辅包只是药物存在的基础，所以将原辅包纳入药物全生命周期管理，更科学更合理，使得药品质量从源头上得到有效控制，并集中到上市许可持有人这个责任主体，从而可以降低因质量问题造成的药品安全风险。这势必惠及广大患者。

　　从现状看，医药行业中，制剂企业的质量体系相对更完善，管理水平更高。正如人们常说的那句话，能力越大责任越大。DMF制度使上市许可持有人承担原辅包企业不合规而造成的风险，使其肩负推进、监督、审计原辅包合规化的责任，也就是变相的通过制剂企业提高原辅包企业的质量体系水平，从而最终提高我国医药行业的整体水平。

　　对于原辅包企业来说，责任主体的转移，并不代表自身责任的削减。原辅包企业已通过审批而用于制剂的品种，任何影响药物质量的改变都要慎重，并提前通知上市许可持有人;更重要的是，由于DMF制度明确原辅包的审评按现行技术要求，因此已经通过的情况，不代表该品种获得畅通无阻的金牌，企业也要不断根据技术要求，提升相应品种的持续研究，从而维护已占有的市场和不断开拓新的市场。

　　Ⅲ原辅包企业和注册资料审计的必要性

　　从原辅料、包材的DMF备案到制剂的关联审评，CFDA完全借鉴了美国FDA的注册审评管理制度。

　　在之前的10年里，我们帮助了几十家国内原辅料企业申请拿到了DMF备案号，同时帮助他们通过了FDA现场检查和DMF实审，成功开拓了美国市场。在历次的准备过程中，我们也切身体会到了美国制剂商的几近严苛的要求和专业的“操作流程”：

　　首先，他们会到DMF企业进行cGMP现场审计(供应商审计)，经过几轮的审计和整改，确保DMF企业生产和质量管理符合FDA要求;

　　其次,审核已提交的DMF文件，确保达到FDA的审评要求，尤其会对数据真实性，特别是稳定性数据关注;

　　再次，经过几轮的审计与整改，只有现场和DMF文件均达到FDA的要求，他们才会进行采购，用于制剂注册批生产。

　　简言之，只有DMF企业在注册文件和GMP现场均符合FDA的要求情况下，美国制剂商才会批准其为合格供应商。因为在美国执行的也是关联审评，DMF的成败直接决定制剂审评的命运。而FDA对DMF的实际审核，通常是两方面：1、DMF注册资料的符合性2、现场cGMP的符合性。

　　而这些工作耗费了美国制剂商大量的人力、物力、财力，因此，他们更希望委托给有更专业的第三方审计团队来完成前期工作，也因此美国涌现了一批类似的公司，如NSF。

　　同样，随着国内原辅包的备案制和制剂的关联审评实施，原辅包企业DMF和GMP符合性由原来CFDA明确“批准”，变为制剂企业的“捆绑”审批。

　　对于国内制剂企业(上市许可持有人)，在新药(及新仿制药)的研发过程中，必须效仿美国制剂商，主动对所涉及的原辅包开展风险评估，防止因原辅包问题而影响制剂的审批。即使制剂获得批文后，制剂企业也必须加强对原辅包企业的日常监督管理与定期审计，防止因原辅包企业的懈怠与疏忽，而最终影响制剂。制剂企业必须建立自己的团队去审查原辅包的质量体系和相应品种的技术资料，或将这部分工作外包给水平更高更专业的第三方机构去做。

　　对于原辅包企业尚未关联审评审批的品种，如上述风险，制剂企业对其使用必然存在顾虑，因此原辅包企业可主动请第三方机构对自己的质量体系和相应品种的技术资料，按药审中心(CDE)、审核查验中心(CFDI)的要求进行全方位审计并出具审计报告，提交制剂企业并打消其疑虑，从而开拓新的市场。

　　我公司自2007年成立至今，国际注册和国际认证部门已完成近百份DMF的备案和几十次的FDA现场审计，更有多次零缺陷通过FDA的经历;同样，也完成了几十份CEP的提交和EDQM现场检查;同时公司国内、国际注册部互通有无，秉执“国内注册国际化”方针，出色完成了多个原料药+制剂的品种申报。

　　随着我国成为ICH成员国，更多的研发理念、注册要求和GMP审计趋于国际化，我们的团队熟悉国内的研发注册历史、熟知欧美的国际注册法规、有着丰富的项目实践经验和现场检查经历;这些为我们成为一支出色的第三方审计团队奠定了基础。

　　DMF制度是我国药品审评审批的一个重大改革，是国务院十三五规划、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等精神的延伸与体现，本质上会提高我国药品整体质量与管理水平。从市场经济的角度看，也会影响原辅包企业的洗牌与调整，正如相关人士所说，新政体系下，只会有优质的企业和优质的药物留在市场。

　　让我们共同努力，用我们优质、专业的第三方服务，助您在在新一轮的大浪淘沙中，为金为王。

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