为进一步贯彻中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)精神，提高药物注射剂研发的立题合理性，促进药物注射剂研发和生产水平的提升，严格药品注册审评审批技术要求，我中心结合国内外相关指导原则和通用技术指南，起草了《药物注射剂研发技术指导意见》，现向社会公开征求意见。征求意见截止日期：2018年4月15日。
联系人：赵明
电子邮箱：zhaom@cde.org.cn
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
2018年03月13日
药物注射剂研发技术指导意见
(征求意见稿)
第一章 总论
第一节 为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》(以下简称意见)。
第二节 本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂(包括多组分生化药注射剂)和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。
第二章 药物注射剂总体考虑
第三节 剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。
第四节 严格注射剂研发监管。与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂;肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
第五节 严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。
第六节 对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。
第三章 注射剂研发技术要点
第七节 注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的安全性、有效性、稳定性考虑，应具有明显的临床优势。
第八节 药学方面须满足的基本要求
药物注射剂研发的药学方面须满足如下基本要求：
一是处方要求。注射剂所采用的原料药、辅料、包装容器/材料须符合供注射用的质量要求，并进行登记、公示，与制剂共同审评。对于原料、辅料、包装容器/材料应建立完善的质量保证体系,在杂质(包括元素杂质等)、微生物限度、热原/细菌内毒素等方面应建立严格的控制措施和标准。药物和辅料、包材的相容性应符合要求。对于仿制药应尽量按照与参比制剂一致的原则选择原料药、辅料，通过质量源于设计的原理进行处方、工艺研究;对特殊类型注射剂，需客观的、有针对性的评价原料、辅料和包装材料间的相容性，并结合工艺过程确认辅料的性质对制剂特性的影响。
注射剂中应对抑菌剂的使用严格控制，原则上不建议使用抑菌剂。必须加入抑菌剂的注射剂，应建立抑菌剂的质量要求，并按照中国药典现行版要求提供抑菌效力验证结果及安全性的综合评价。除另有规定外，静脉注射、鞘内注射、硬膜外注射等注射剂，不得添加抑菌剂。
二是工艺要求。灭菌/无菌生产工艺是注射剂的关键工艺步骤，须依据灭菌决策树选择合理的灭菌/无菌生产工艺，对灭菌/无菌工艺进行验证，并提供在拟定的工业生产规模生产线进行的工艺验证方案和报告。关注特殊类型注射剂生产过程中影响制剂特性的工艺因素，对生产工艺进行验证，并提供在拟定的商业化生产线进行的工艺验证方案和报告。申报上市的注册批应该确实保证产品和工艺过程具有工业生产规模下的可行性，并提供验证资料。对特殊类型注射剂，注册批生产规模一般至少是工业生产规模的五分之一或至少生产1000支/瓶，两者中选较大者。对工业生产规模少于1000支/瓶的特殊品种，注册批生产规模应与工业生产规模一致。
三是药物包材相容性。对于直接接触药品的包材，重点关注因素包括容器的保护作用、相容性(详见化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(20161228)、化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行))、安全性与功能性，注射剂所用包材应在满足临床使用需要的同时与药物及辅料具有良好的相容性。对于玻璃容器应关注药液对玻璃的侵蚀。
四是质量研究、质量标准和稳定性。应研究注射剂的原料、辅料、包装材料的质量，建立质量标准。对制剂应进行全面的质量研究和稳定性(趋势)研究，在确保无菌、热原/细菌内毒素符合要求基础上，结合具体制剂品种的特点开展针对性的质量研究并制定相关质量标准。
质量及质量标准应关注工艺过程、使用过程中注射剂的质量(物理、化学和生物学特性)。
注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。对于临用前要调配的产品，应研究调配过程及其调配物的稳定性，确保调配、使用过程中药物的安全性、有效性。对注射剂或调配物与给药器具的相容性、给药过程中给药器具对药物的吸附进行研究。
五是特殊类型注射剂。应研究药物释放等与安全性、有效性、质量可控性有关的指标并建立相应标准，必要时应通过动物试验放行，并提出替代方法;应考察制剂的形态学等物理特性对制剂安全性、有效性、稳定性的影响。鼓励进行制剂体内释放及处置过程的研究。
第九节 临床使用方面须满足的基本要求。
为便于临床使用和控制风险，必须针对临床使用过程各个环节的特殊要求，开展全面系统的研究，并将其纳入说明书相关项下，指导临床用药。
以静脉滴注的粉针剂为例，需要说明包括但不限于其溶解环节的溶媒选择和溶解方法;稀释环节的稀释液选择(应关注稀释液的pH值、渗透压等)和操作方法、操作环境、药物相互作用及配伍禁忌，稀释后的贮存条件及贮存时间，以及使用前检查要求;给药部位选择、滴注浓度及速度、多次给药时留置针的处置，给药过程中及给药后的注意事项，以及多路静脉通道的相互影响;药物配伍稳定性;患者用药须知等。对于儿童用制剂，尚需有准确的剂量分割方法等。
其他制剂应结合制剂及其工艺的特点进行相关研究。
第四章 其他要求
第十节 严格注射剂说明书管理。说明书中用法用量，应遵循能采用口服途径给药的尽量不采用注射途径给药的基本原则。在注射剂产品说明书中，应标明在临床紧急救治或不能经口服用药情况下使用，或作为暂时不能经口服用药的临时替代等提示性内容。
参考文献：
1、 《中华人民共和国药品管理法》(2015)
2、 国务院.《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发[2015]44号)
3、 中共中央办公厅、国务院办公厅.《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字[2017]42号)
4、 国家食品药品监督管理总局.《药品注册管理办法(修订稿)》
5、 国家食品药品监督管理总局.《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年第80号)
6、 国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》 (国食药监注[2008]7号)
7、 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》(征求意见稿)
8、 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《灭菌/无菌工艺验证指导原则》(征求意见稿)
9、 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.《除菌过滤技术及应用指南》(征求意见稿)
10、 国家食品药品监督管理总局.《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》
11、 国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》(国食药监注[2012]267号)
12、 国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》(2015年第40号)
13、 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》(征求意见稿)
14、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
15、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003
16、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
17、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017
18、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
19、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
20、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016
21、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994
22、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015
23、 Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008
24、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
25、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014
26、 USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>
27、 European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems.
28、 European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
29、 Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 2008
30、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances(Drugs)：Generics:https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm
31、 Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic Drug Development: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
32、 Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017.
33、 European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
34、 European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.
中食药监信息网
